乳腺癌已成为全球发病率第一的恶性肿瘤，而激素受体阳性乳腺癌是最常见的病理类型。细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂联合内分泌药物对于激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌疗效明确，已被美国FDA和中国CFDA批准用于该类患者的一线治疗[1][2]，而（HR+）/HER2-早期乳腺癌患者是否能从联合CDK4/6抑制剂的内分泌辅助治疗额外获益尚不明确。近日备受关注的PALLAS研究于《柳叶刀•肿瘤》（The Lancet Oncology）杂志揭晓了其中期数据，结果表明，在标准内分泌辅助治疗的基础上联合Palbociclib/ target=_blank class=infotextkey>哌柏西利，未能进一步改善患者的无浸润性病变生存期，且可能增加不良反应发生率。
研究背景
世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数据显示,乳腺癌新增患病人数已经取代肺癌,成为全球发病率第一的恶性肿瘤[3]。激素受体阳性乳腺癌是占比最高的病理类型，对于激素受体阳性的早期乳腺癌患者，术后内分泌辅助治疗地位极其重要，从雌激素受体部分激动剂的使用，到芳香化酶抑制剂和促黄体激素释放激素（LHRH）的普及，内分泌辅助治疗大大降低了激素受体阳性乳腺癌患者的术后复发和死亡风险，但即便如此，不少患者十年后依然面临复发可能，进一步降低这类患者术后复发风险延长生存期具有重要的临床和社会意义。
近几年，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂因其独特的作用机制和明确的疗效在乳腺癌治疗领域大放异彩。恶性肿瘤的基本特征为细胞周期失控，而雌激素受体阳性乳腺癌通常被认为伴随细胞周期素 D的异常表达，CDK4/6抑制剂则能恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。Palbociclib/ target=_blank class=infotextkey>哌柏西利（Palbociclib）为首个被美国FDA批准联合来曲唑用于雌激素受体阳性（ER+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌治疗的CDK4/6抑制剂，该适应症批准基于“PALOMA-2”这一国际多中心随机对照III期试验的亮眼数据，数据显示哌柏西利联合来曲唑获得了长达24.8个月的无疾病进展生存期（PFS），相较单用来曲唑延长了PFS近10.3个月[4]。而哌柏西利联合内分泌治疗对于早期HR+/HER2-患者术后辅助治疗的有效性和安全性尚不明确。近日备受瞩目的PALLAS研究于The Lancet Oncology发布了其中期数据，该研究对比了HR+/HER2-患者术后内分泌辅助治疗以及联合哌柏西利的疗效及不良反应，结果表明在标准内分泌辅助治疗的基础上联合哌柏西利未能进一步改善患者的无浸润性病变生存期（IDFS）和无远处复发生存期（(DRFS），且可能增加不良反应（AEs）发生率,患者无法从哌柏西利联合内分泌辅助治疗中额外获益。
研究方法
“PALLAS”试验[5]（临床研究注册号:NCT02513394/EudraCT Number: 2014-005181-30）是一项国际多中心、开放标签、随机对照III期前瞻性临床研究。研究共纳入来自21个国家406个医疗中心的 5760例患者，所有患者明确诊断为II-III期（ER；PR+）/HER2-浸润性乳腺癌，按照1:1比例随机分配至哌柏西利+内分泌辅助治疗组（n=2883）和安慰剂+内分泌辅助治疗组（n=2877）。内分泌辅助治疗根据绝经与否予以Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬或者芳香化酶抑制剂±LHRH，哌柏西利使用剂量为125mg口服，以28天为一个服药周期，于第1~21天服用，然后停用7天，直至两年。研究主要评估终点为无浸润性病变生存期（IDFS），次要终点包括无远处复发生存期(DRFS）、总生存期（OS）、安全性等。
研究结果
主要终点未达到差异设定值，两组IDFS未见显著统计学差异
内分泌辅助治疗组和内分泌治疗联合哌柏西利组的三年IDFS（见图1）分别为88.5%（(95% CI 85.8～90.7) 和88.2% (95% CI 85.2～90.6)，进一步根据临床分期，病理亚型等因素对亚组进行事后分析（post-hoc）提示联合哌柏西利未能带来额外生存获益（见图2）。
图1 两组主要终点IDFS数据
图2 两组IDFS数据亚组分析
次要终点DRFS率两组未见显著统计学差异
内分泌辅助治疗组和内分泌治疗联合哌柏西利组的三年DRFS率（见图3）分别为90.7%（95% CI 88.1～92.8）和89.3% （95% CI 86.3～91.7），OS数据尚未成熟，但鉴于两组IDFS、DRFS的统计学检验数据已达预设无效临界值，故独立数据监察委员会建议联合治疗组的患者停用哌柏西利治疗。
图3 两组无远处复发生存数据
内分泌治疗联合哌柏西利可能增加三级以上不良反应事件(AEs)发生率
联合组和标准内分泌治疗组纳入安全性分析的患者数分别为2840例和2903例。两组的AEs发生率分别为99.4%和88.6%。其中联合哌柏西利组三级以上AEs发生率明显高于标准内分泌治疗组。较为常见的三级以上AEs为中性粒细胞减少（联合组61.3% vs 标准组0.4%）,白细胞减少（联合组30.2% vs 标准组0.1%）,乏力（联合组2.1% vs 标准组0.3%）等。对于联合治疗组既往接受过化疗的患者，3级以上AEs发生率为63.1%，无化疗既往史的患者发生率为52.6%。两组均未出现治疗相关死亡事件。
图4 两组不良反应数据
讨论
CDK4/6抑制剂开创了乳腺癌治疗的新篇章，对于无使用禁忌的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，以哌柏西利为代表的CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为一线标准治疗方案，该联合方案能显著延长此类患者的PFS和OS，但CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌辅助治疗中的疗效和安全性数据未知，因此PALLAS研究意义重大且备受关注。
很遗憾的是PALLAS研究此次发布的中期数据分析表明在标准内分泌辅助治疗的基础上联合哌柏西利无法进一步改善早期HR+/HER2-乳腺癌患者的IDFS和DRFS，且增加了三级以上AEs风险。对于PALLAS研究哌柏西利失利的原因，分析认为药物剂量不足，用药和随访时间不够，HR+/HER2-肿瘤的异质性均可导致PALLAS研究出现阴性结果。此外有学者认为CDK4/6抑制剂的间断给药方式可能导致CDK4/6抑制剂的抗增殖作用在停药期间被逆转，残存的肿瘤细胞最终从增殖休眠期逃逸重新恢复细胞增殖周期从而导致疾病复发。
值得一提的是另一项国际多中心III期随机对照“monarchE”研究的中期数据表明[6]，CDK4/6抑制剂阿贝西利联合内分泌治疗相较于标准的内分泌治疗能显著提高HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者的IDFS和DRFS，两个研究不同之处在于monarchE试验纳入的III期患者和淋巴结N2以上患者比例更大，其总体复发风险明显更高，患者基线特征的差异是否导致了结果的不同也是值得思考的问题。PALLAS研究结果表明对于晚期恶性肿瘤具有明确疗效的药物在用于辅助治疗时需要再次探索其有效的给药剂量和方式及可能获益的人群。我们也期待PALLAS研究的长期随访结果和相关分析能带给我们更多启示。
1.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/palbociclib-ibrance-capsules
2.https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20191202153201741.html
3.Hyuna Sung 1, Jacques,Ferlay et al, Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries;[J] A Cancer Journal for Clinicians , Feb 2021.
4.Richard S. Finn, Miguel Martin, et al,Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancers; [J]The new England journal of medicine, Nov 2016.
5.Erica L Mayer, Amylou C Dueck, Miguel Martin,et al.Palbociclib with adjuvant endocrine therapy in early breast cancer (PALLAS): interim analysis of a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study;[J] lancet oncology,Jan 2021.
6.Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). [J] journal of clinical oncology. Sep,2020.
